L’effet des esters de stéroïdes

Effets de l’ester, du site d’injection et du volume d’injection

Les variations de la chimie des esters à chaîne latérale sont importantes dans la pharmacocinétique des esters androgènes dans les véhicules pétroliers.

Chez l’homme, l’ester propionate (aliphatique à trois carbones) très court de la testostérone a une durée d’action nettement plus courte que les esters à chaînes latérales plus longues (sept ou huit carbones).

Des modifications plus subtiles de la structure des esters à chaînes latérales se sont révélées inefficaces pour modifier la pharmacocinétique clinique humaine, car la substitution d’une chaîne latérale aliphatique linéaire de sept carbones (énanthate) par une chaîne aliphatique saturée, cyclisée, de sept carbones (cyclohexanecarboxylate) ou une chaîne linéaire aliphatique de huit carbones (cypionate) a entraîné une cinétique pratiquement inchangée. (2, 4-6, 12, 15)

L’énanthate de testostérone (TE) ou le cypionate de testostérone (TC), injectés par voie intramusculaire, sont les préparations androgènes les plus couramment utilisées, avec des demi-vies terminales de 7 à 12 jours.

Les études pharmacocinétiques indiquent que les principales limites de l’éanthate de testostérone et du cypionate de testostérone sont les pics relativement élevés et la durée limitée des niveaux de T dans la plage normale (environ 2 semaines), après une injection.

Les inconvénients des TE et TC ont mis en évidence la nécessité de préparations de T à action prolongée avec une cinétique d’administration plus stable.

L’undécanoate de testostérone (TU ; 17-hydroxy-4-androsten-3-one undecanoate) est un ester d’acide gras aliphatique insaturé de la testostérone (T) en position 17β-.

En ampoules contenant 250 mg de l’ester dans 2 ml d’huile de graines de thé, l’administration de 500 ou 1 000 mg montre une demi-vie d’élimination terminale de 18-23 jours. (4, 10, 15, 17)

Cypionate de testostérone. Une plus grande variation de la chimie de la chaîne latérale de l’ester pour inclure une plus grande longueur de chaîne et/ou des structures cycliques aromatiques est un déterminant plus efficace de la pharmacocinétique de l’ester.

L’ester hexoxyphénylpropionate de nandrolone a de bien meilleures propriétés de dépôt, avec un profil de libération prolongée et retardée, par rapport au décanoate (chaîne aliphatique à 10 carbones).

Une autre étude indique que l’ester décanoate (chaîne aliphatique à 10 atomes de carbone) a de meilleures propriétés de dépôt qu’une chaîne à neuf atomes de carbone comprenant un cycle aromatique.

Étant donné que le véhicule (huile d’arachide) n’a pas changé au cours de cette dernière étude et que l’on a observé expérimentalement que le véhicule pétrolier influence la réaction locale à l’injection d’huile, ainsi que la pharmacologie des esters androgènes, ces conclusions ne peuvent être extrapolées à d’autres véhicules d’injection d’huile végétale qu’avec prudence. (2, 7, 13, 14, 16)

Enanthate de testostérone. Outre la chimie de l’ester à chaîne latérale, le site d’injection et le volume peuvent tous deux influencer systématiquement les niveaux sanguins après l’injection intramusculaire d’esters dans une formulation de véhicule pétrolier.

Le site d’injection peut être important en raison des différences de composition tissulaire et de flux sanguin. Les injections intramusculaires à base d’huile peuvent être plus précisément qualifiées d’intermusculaires ou d’intralipomateuses.

La première reflète la tendance du véhicule pétrolier à se répartir le long des plans fasciaux intermusculaires, tandis que la seconde dépend de la quantité de graisse au point d’injection (y compris les différences systématiques entre les sexes) ainsi que de la géométrie des aiguilles et de l’anatomie du dépôt d’injection.

Le dépôt intralipomateux des injections avec un plus grand volume de véhicule peut expliquer la cinétique de libération plus lente du décanoate de nandrolone dans la région fessière, ainsi que les différences par rapport au site deltoïde, qui a une teneur en graisse plus faible. (1, 13)

Phénylpropionate de nandrolone

On observe une augmentation rapide et proportionnelle à la dose des taux sériques de nandrolone dans une gamme de doses après une seule injection intramusculaire de 50-150 mg de décanoate de nandrolone chez de jeunes hommes en bonne santé, les taux sériques de nandrolone atteignant un pic 2 à 3 jours après l’injection.

Par la suite, les niveaux de nandrolone ont diminué, mais étaient encore mesurables 32 jours après l’injection chez environ la moitié des sujets du groupe des 50 mg et chez tous les sujets des groupes des 100 et 150 mg. La demi-vie a varié entre 7,1 et 11,8 jours.

En outre, les métabolites urinaires 19-NA et/ou 19-NE étaient détectables jusqu’à 6 mois après l’injection de 100 et 150 mg chez une proportion significative de sujets. (2)

Profils de concentration sérique moyenne de nandrolone après injection unique dans le muscle fessier dans 1 ml d’huile d’arachide de 50, 100 ou 150 mg de décanoate de nandrolone chez des hommes en bonne santé.

La nandrolone présente une pharmacocinétique dite “flip-flop”, ce qui signifie que la phase ascendante de la courbe représente la disposition de la nandrolone et la partie descendante de la courbe représente le processus de limitation de la vitesse de libération du décanoate de nandrolone du muscle dans la circulation générale.

La demi-vie dans la phase descendante de la courbe est une estimation de la demi-vie d’absorption plutôt que de la demi-vie d’élimination. (2)

Dans l’étude suivante, 23 hommes en bonne santé ont été répartis au hasard en quatre groupes recevant une dose unique de 100 mg d’esters de nandrolone: phénylpropionate de nandrolone dans 4 ml d’huile d’arachide injectée dans le muscle fessier (groupe 1), décanoate de nandrolone dans 4 ml d’huile d’arachide injectée dans le muscle fessier (groupe 2), décanoate de nandrolone dans 1 ml d’huile d’arachide injectée dans le muscle fessier (groupe 3), ou décanoate de nandrolone dans 1 ml d’huile d’arachide injectée dans le muscle deltoïde (groupe 4).

La biodisponibilité absolue était plus élevée après l’injection d’une dose unique de 100 mg de décanoate de nandrolone dans 1 ml d’huile d’arachide dans le muscle fessier (73 %) que dans les trois autres groupes (53-56 %). (8)

Correspondant aux schémas des concentrations sanguines, les indices pharmacodynamiques reflétant l’inhibition de la fonction pituitaire-testiculaire induite par les androgènes, à savoir les concentrations sanguines de testostérone et d’inhibine, sont également systématiquement influencés par ces facteurs.

Les concentrations de testostérone et d’inhibine représentent des marqueurs efficaces de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire endogène (respectivement LH et FSH).

Cela reflète le fait physiologique que la LH hypophysaire agit exclusivement sur les cellules de Leydig testiculaires, en raison de leur expression unique des récepteurs de LH de la membrane de surface cellulaire.

Chez les hommes en bonne santé, la quasi-totalité de la testostérone circulante provient des cellules de Leydig, avec une exigence absolue d’influence trophique de la LH dérivée du sang.

De même, la FSH hypophysaire agit exclusivement sur les cellules de Sertoli testiculaires, qui expriment de manière unique les récepteurs de la FSH sur leurs membranes de surface cellulaire, et pratiquement toute l’inhibine immunoréactive circulante provient des gonades.

Par conséquent, les taux sanguins de ces deux hormones sont des indicateurs intégrés utiles de la sécrétion endogène de gonadotrophines hypophysaires, comme le reflète la réponse hormonale testiculaire aux taux sanguins ambiants de LH et de FSH.

Ces deux indices pharmacodynamiques montrent des distinctions physiologiquement significatives entre les esters et les effets du site et du volume d’injection. (8, 9, 11)

La variabilité pharmacodynamique des concentrations plasmatiques de testostérone et d’inhibine s’explique par la variabilité entre les esters et le site et le volume d’injection des injections de nandrolone.

La cinétique globale de la suppression de la testostérone est dominée par le lent système de rétroaction négative, plutôt que par la clairance métabolique beaucoup plus rapide de la testostérone.

Cette rétroaction négative est obtenue par l’inhibition de la sécrétion de l’hormone de libération de gonadotrophines pulsatiles par les neurones hypothalamiques dans le système hypophysaire, puis de la sécrétion de LH par les gonadotrophes.

Ceci contraste fortement avec un antagoniste de l’hormone de libération de la gonadotrophine très puissant et spécifique qui provoque l’arrêt immédiat de l’action de l’hormone de libération de la gonadotrophine, entraînant la castration des concentrations de testostérone en 12 heures, contre 5 à 10 jours avec l’administration de SLA.

Après une seule injection de 100 mg de NPP, la récupération prend plus de 10 jours. Après une MN, la récupération prend plus de 15 jours. Il est important de noter qu’il s’agit d’une seule administration de 100 mg. La récupération de l’HPTA avec des doses répétées de 200+ mg est longue!!!! (3, 8)

L’administration d’androgènes tels que la testostérone et la 19-nor-testostérone s’est faite le plus souvent par des injections intramusculaires en dépôt d’esters de stéroïdes dissous dans un véhicule à base d’huile végétale.

Les injections intramusculaires assurent une libération prolongée d’androgènes dans la circulation et restent le pilier de la thérapie de remplacement des androgènes.

Des études expérimentales suggèrent que les taux d’absorption sont prédits par les coefficients de partage huile/eau (ou hydrophobicité) et que le véhicule pétrolier est absorbé plus lentement que l’ester d’androgène, avec une libération progressive dans le fluide extracellulaire, où les esters sont rapidement hydrolysés pour libérer le stéroïde biologiquement actif.

Comme le montre ce qui précède, d’autres facteurs influencent l’apparition des stéroïdes dans la circulation sanguine, notamment la chimie de l’ester à chaîne latérale (hydrophobie, entrave stérique à l’hydrolyse et solubilité), ainsi que les facteurs d’injection (technique, profondeur, site, volume, Ph et osmolarité de la solution).

 1.                  Al-Hindawi MK, James KC, Nicholls PJ. Influence du solvant sur la disponibilité du propionate de testostérone lors d’injections intramusculaires huileuses chez le rat. J Pharmacol 1987;39(2):90-5.

2.                  Bagchus WM, Smeets JMW, Verheul HAM, De Jager-Van Der Veen SM, Port A, Geurts TBP. Pharmacokinetic Evaluation of Three Different Intramuscular Doses of Nandrolone Decanoate : Analyse d’échantillons de sérum et d’urine chez des hommes en bonne santé. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2624-30.

3.                  Behre HM, Klein B, Steinmeyer E, McGregor GP, Voigt K, Nieschlag E. Effective suppression of luteinizing hormone and testosterone by single doses of the new gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix (SB-75) in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1992;75(2):393-8.

4.                  Behre HM, Nieschlag E. Testosterone buciclate (20 Aet-1) in hypogonadal men : pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new long-acting androgen ester. J Clin Endocrinol Metab 1992;75(5):1204-10.

5.                  Belkien L, Schurmeyer T, Hano R, Gunnarsson PO, Nieschlag E. Pharmacokinetics of 19-nortestosterone esters in normal men. J Steroid Biochem 1985;22(5):623-9.

6.                  Fujioka M, Shinohara Y, Baba S, Irie M, Inoue K. Pharmacokinetic Properties of Testosterone Propionate in Normal Men (Propriétés pharmacocinétiques du propionate de testostérone chez l’homme normal). J Clin Endocrinol Metab 1986;63(6):1361-4.

7.                  Khankhanian NK, Hammers YA, Kowalski P. Exuberant local tissue reaction to intramuscular injection of nandrolone decanoate (Deca-Durabolin)-a steroid compound in a sesame seed oil base-mimicking soft tissue malignant tumors : a case report and review of the literature. Mil Med 1992;157(12):670-4.

8.                  Minto CF, Howe C, Wishart S, Conway AJ, Handelsman DJ. Pharmacocinétique et pharmacodynamique des esters de nandrolone dans les véhicules pétroliers : effets de l’ester, du site d’injection et du volume d’injection. J Pharmacol Exp Ther 1997;281(1):93-102.

9.                  Nieschlag E, Cuppers HJ, Wiegelmann W, Wickings EJ. Biodisponibilité et effet suppresseur de la LH de différentes préparations de testostérone chez les hommes normaux et hypogonadiques. Horm Res 1976;7(3):138-45.

10.              Schubert M, Minnemann T, Hubler D, et al. Intramuscular testosterone undecanoate : pharmacokinetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5429-34.

11.              Schulte-Beerbuhl M, Nieschlag E. Comparison of testosterone, dihydrotestosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in serum after injection of testosterone enanthate of testosterone cypionate. Fertil Steril 1980;33(2):201-3.

12.              Schurmeyer T, Nieschlag E. Comparative pharmacokinetics of testosterone enanthate and testosterone cyclohexanecarboxylate as assessed by serum and salivary testosterone levels in normal men. Int J Androl 1984;7(3):181-7.

13.              Tanaka T, Kobayashi H, Okumura K, Muranishi S, Sezaki H. Intramuscular absorption of drugs from oily solutions in the rat. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1974;22(6):1275-84.

14. van der Vies J. Implications of basic pharmacology in the therapy with esters of nandrolone. Acta Endocrinol Suppl (Copenhague) 1985;271:38-44.

15.              Weinbauer GF, Partsch C-J, Zitzmann M, Schlatt S, Nieschlag E. Pharmacokinetics and Degree of Aromatization Rather Than Total Dose of Different Preparations Determine the Effects of Testosterone : Une étude sur les primates non humains chez Macaca fascicularis. J Androl 2003;24(5):765-74.

16.              Wijnand HP, Bosch AM, Donker CW. Pharmacokinetic parameters of nandrolone (19-nortestosterone) after intramuscular administration of nandrolone decanoate (Deca-Durabolin) to healthy volunteers. Acta Endocrinol Suppl (Copenhague) 1985;271:19-30.

17.              Zhang GY, Gu YQ, Wang XH, Cui YG, Bremner WJ. Étude pharmacocinétique de l’undécanoate de testostérone injectable chez les hommes hypogonadiques. J Androl 1998;19(6):761-8.