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Les androgènes sont une classe d’hormones qui servent de ligands se liant aux récepteurs cellulaires des androgènes.
Le récepteur androgénique est impliqué dans une voie complexe de transduction du signal qui aboutit en fin de compte à une plus grande expression de gènes spécifiques.
Tous les stéroïdes anabolisants et les hormones pro offrent leurs propriétés de construction musculaire grâce à cette liaison au récepteur androgénique.
Un médicament qui peut soit bloquer soit stimuler le même récepteur nucléaire d’hormone dans des conditions différentes est appelé modulateur sélectif de récepteur.
S’il peut bloquer ou stimuler un récepteur de manière sélective dans un tissu, il peut être capable d’imiter les effets bénéfiques dans un tissu et, en même temps, de minimiser les effets indésirables des hormones stéroïdiennes naturelles ou synthétiques dans d’autres tissus.
Le SARMS offre les avantages des stéroïdes androgènes anabolisants traditionnels tels que la testostérone (notamment une augmentation de la masse musculaire, une perte de graisse et une densité osseuse), tout en présentant une tendance beaucoup plus faible à produire les effets secondaires indésirables qui accompagnent les stéroïdes.
Il s’agit donc d’une nouvelle classe unique de composés qui font actuellement l’objet d’études et de développements par un certain nombre de sociétés pharmaceutiques.
Les stéroïdes ont généralement été prescrits en médecine pour deux raisons distinctes:
-Maladies de déperdition musculaire allant du cancer à l’ostéoporose
-Hormonothérapie substitutive
Les problèmes liés aux stéroïdes anabolisants ou à la thérapie de remplacement de la testostérone découlent de leurs effets secondaires indésirables ou de leurs propriétés pharmacocinétiques.
Si vous êtes capable de stimuler un récepteur de manière sélective au niveau des tissus (dans notre cas, sélective au niveau des os et des muscles), il est possible d’imiter les effets bénéfiques de l’activation des androgènes dans les muscles, et en même temps, de minimiser les effets indésirables des hormones stéroïdiennes naturelles ou synthétiques dans d’autres tissus.
C’est cette spécificité qui rend ces modulateurs de récepteurs capables de provoquer sélectivement la croissance musculaire, tout en réduisant ou en éliminant les effets secondaires indésirables.
C’est pourquoi les entreprises pharmaceutiques se tournent actuellement vers les SARM comme alternative aux stéroïdes prescrits.
Les modulateurs sélectifs des récepteurs androgéniques (SARM) ont fait l’objet de nombreuses discussions ces dernières années, mais la confusion règne toujours quant à leur nature et leur mode de fonctionnement. Je consacrerai quelques articles de ce blog à les éclairer.
Les SARM ont été identifiées pour la première fois en 1998 comme des dérivés électrophiles des anti-androgènes bicalutamide et hydroxyflutamide.
En 1999, on a également signalé que des analogues d’antagonistes des AR à base de quinolone activaient les AR.
Au départ, ce sont les analogues du bicalutamide qui se sont révélés les plus prometteurs in vitro. In vivo, la capacité de ces premiers composés à base de bicalutamide à activer l’EI était limitée, au mieux, par des propriétés pharmacocinétiques défavorables.
Ils ont été métabolisés et réduits en produits métaboliques inactifs, avant de pouvoir agir comme agonistes des récepteurs androgènes.
De plus, certains analogues ont été métabolisés en antagonistes actifs des EI et ont exercé un effet négatif sur l’expression/fonction des EI.
Après analyse, le principal site métabolique a été identifié comme étant la liaison du soufre hors de l’anneau B-aromatique. L’anneau B lui-même a été identifié comme le site métabolique secondaire.
La liaison du soufre pourrait subir des oxydations successives en un sulfoxyde, puis en une sulfone largement inactive. L’anneau B-aromatique pourrait ensuite être oxydé en un métabolite hydroxylé.
Les points faibles étant localisés, des mesures ont été prises pour les rendre plus résistants à la dégradation métabolique.
Le sulfite de la liaison a été transformé en oxygène – un changement qui a eu un effet minime sur la liaison AR, tout en rendant le composé beaucoup plus résistant à l’oxydation.
Cela étant fait, la recherche a progressé sur les SARM résistantes à la dégradation et dérivées du bicalutamate. Des dizaines de composés ont été analysés.
Maintenant que nous sommes au courant de ce qui précède, examinons les SARM à base de bicalutamide qui sont sorties du laboratoire.
L’andarine est un isomère S (d’où le nom S-4), avec un groupe nitro (O2N) attaché au C-4 de son anneau A, un groupe trifluorométhyle lié au C-3, et une seule attache à l’anneau B (para), qui est un groupe acétamido électro-attracteur.
Des similitudes: Isomère S, trifluorométhyle attaché au C-3 du cycle A
Différences: Groupe cyano au C-4 de l’anneau A, 2 attaches (F, Cl) à l’anneau B,
Bien que le groupe CN réduise l’affinité de liaison AR, il rend le composé plus efficace in vivo.
Les 2 groupes attracteurs d’électrons sur l’anneau B augmentent l’affinité de liaison, et augmentent également ses effets anaboliques.
Les groupes chloro sur le cycle B ont tendance à être moins sélectifs et peuvent fortement inhiber la LH et la FSH.
Le S-23 ne fait pas exception à cette observation: il fait en effet l’objet de recherches en vue de son utilisation comme contraceptif masculin en raison de sa capacité à inhiber la spermatogenèse.
Mg pour mg, le S-23 peut être plus puissant que le S-4 ou l’Ostarine. Il est certainement plus puissant que le premier en raison de la modification du groupe CN du cycle A qui ralentit le métabolisme; il pourrait être plus puissant que le second en raison des groupes Cl et F du cycle B, qui favorisent fortement la liaison aux AR.
L’ostarine est identique au S-23, sauf au niveau du cycle B, où les groupes Cl et F sont remplacés par un seul groupe (para)cyano sur le carbone 4. Comme pour la modification CN du cycle A, je soupçonne que le groupe 4-CN pourrait ici améliorer les propriétés pharmo-cinétiques et présenter une meilleure activité in vivo, malgré le fait que le 3F,4Cl (ou, probablement encore mieux, le 3F,4F) devrait avoir une meilleure affinité de liaison
Les échantillons sont ensuite analysés sur des systèmes LC-MS/MS qui sont programmés pour mesurer de manière sensible les médicaments actifs ainsi que les métabolites qui ont été identifiés lors d’études de métabolisme in vitro.
Ces analyses doivent être très complètes pour couvrir également les analogues inconnus, car des dérivés de conception peuvent être introduits par le marché noir.
Par conséquent, diverses études de spectrométrie de masse sur les voies de dissociation communes des SARM typiques ont été menées, et les analyseurs de masse fonctionnent en mode de surveillance spécifique des réactions multiples (MRM) et, simultanément, en mode de balayage plus général des ions précurseurs.
Ce dernier est axé sur les ions de produits conservés indiquant les molécules ayant une structure de base étroitement liée à des médicaments SARM particuliers.
Dans le spectre, le spectre de masse des ions produits d’un SARM typique à base de 2-quinolinone (LGD-2226) est représenté, qui contient plusieurs ions produits caractéristiques par exemple à m/z 306 et 241.
Ceux-ci sont utilisés pour la détection spécifique du LGD-2226 dans les échantillons d’urine ainsi que pour les expériences de balayage des ions précurseurs permettant de déterminer respectivement 1 et 50 ng/mL d’urine.
Bien que des drogues telles que le LGD-2226 n’aient pas reçu d’approbation clinique, les autorités chargées du dépistage des drogues sont alertées en raison du potentiel d’abus considérable résultant de l’effet stimulant sur la croissance musculaire et la force correspondante.
Lorsque de nouveaux composés font l’objet d’un reportage et sont ensuite mis sur le marché, la plupart des forums de discussion sont remplis de fils de discussion sur ces nouveaux composés et leurs pro-hormones ou sur les versions destinées au marché noir.
Ce que nous devrions considérer si ces produits contiennent effectivement le principe actif et les doses et la pureté requises pour pouvoir le recycler.
Lorsque de nouveaux composés de culturisme font la une des journaux, il n’est généralement pas trop difficile de trouver un supplément de culturisme qui prétend contenir ce composé.
Lorsque les SARM étaient des suppléments à la mode, on a commencé à utiliser les termes “Osta” et “Sarm”.
L’un de ces produits est le SARM-X, il est fabriqué par MHP. L’ingrédient actif du SARM-X, si l’on en croit les publicités, est l’acide trans-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique. Cela semble assez impressionnant et, selon MHP, c’est le cas.
“SARM-X est le premier d’une nouvelle classe de composés mnésiques de stéroïdes androgènes/anabolisants”, affirme MHP. “C’est le “composé légal le plus avancé en vente libre disponible partout.”
“Le SARM-X est extrêmement anabolique mais pas androgène. Vous allez grandir jusqu’à ce que vos vergetures se dédoublent, mais vous n’aurez pas d’effets secondaires androgènes. “
SARM-X en réalité contient: L’acide trans-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique est un composé présent dans les aliments ordinaires.
C’est un phénol que l’on trouve dans les céréales complètes comme le riz brun, le gruau et bien d’autres produits végétaux. Il est également connu sous le nom d’acide férulique.
L’acide férulique est un composant important du gamma-oryzanol. Le gamma-oryzanol est un extrait qui, selon certaines études, a un effet antioxydant actif, mais qui, selon un essai réalisé dans les années 90, ne fait absolument rien pour aider les sportifs de haut niveau.
Les biochimistes de l’université allemande du sport de Cologne ont acheté trois substances expérimentales qui portent le nom de “produits chimiques de recherche“. Ces trois substances ont été fortement sous-dosées.
Les chercheurs ne révèlent pas la boutique en ligne où ils ont acheté ces substances – et nous ne savons pas non plus laquelle.
Et non, nous n’avons aucune indication que l’Aicar montré ici était celui qu’ils ont utilisé.
Nous reproduisons les données que les chercheurs ont publiées sur le site web de Drug Testing and Analysis. Nous espérons que cela vous sera utile.
Officiellement, les boutiques en ligne de produits chimiques de recherche vendent aux chercheurs qui veulent faire des expériences sur des cellules ou des souris, et non aux athlètes de la chimie qui veulent battre des records.
Néanmoins, vous ne pouvez pas ignorer que les substances que vous pouvez acheter dans ces boutiques en ligne sont assez intéressantes pour les athlètes; certaines sont même plus qu’intéressantes.
Les chercheurs ont voulu savoir si les composés contenus dans les flacons contiennent réellement les quantités indiquées sur les étiquettes.
Ils ont acheté trois substances: Aicar, GW1516 et MK-2866. Le contenu des flacons qu’ils ont étudiés en laboratoire contenait bien les bons ingrédients. Leurs formules structurelles sont présentées ci-dessous.
L’Aicar est un médicament d’endurance. C’est un booster d’AMPK. Si vous donnez ce produit à des souris inactives, leur endurance augmente de 44%. C’est un secret de polichinelle que les athlètes utilisent l’Aicar.
La police française l’a découvert pour la première fois en 2009 dans les casiers des cyclistes du Tour de France.
Le GW1516 provient de la même installation que l’Aicar: le chercheur moléculaire Ron Evans. GW1516 est un PPAR-delta-agoniste. Si vous donnez de l’Aicar à des souris, leurs cellules musculaires brûlent radicalement plus de graisse.
Si vous donnez aux souris de l’Aicar et du GW1516, les deux composés se renforcent mutuellement (synergie) et les animaux de laboratoire se transforment en souris ultra-marathoniennes.
Et un détail intéressant: certains magasins de produits chimiques de recherche accordent une réduction si vous achetez le GW1516 en même temps que l’Aicar.
Le GW1516 contenait un avertissement, écrivent les chercheurs. “Le GW501516 est un produit chimique très puissant. Ce formulaire est réservé à l’usage des chercheurs et des laboratoires.
Il n’est pas destiné à l’usage humain. L’ingestion accidentelle pourrait provoquer une augmentation de la température corporelle, des palpitations cardiaques, des vomissements, des tremblements, voire la mort.
Tenir hors de portée des enfants. Protéger de la lumière. Conserver à température ambiante”.
Enfin, le MK-2866 est une SARM. Vous la connaissez peut-être sous le nom d’ostarine, le petit frère de l’andarine alias S4.
Les chercheurs avaient auparavant testé un flacon de S4 qu’ils avaient acheté en ligne, et ont découvert une surdose de S4 avec un certain nombre de métabolites qui avaient été créés au cours du processus de biosynthèse, mais que le fabricant n’avait pas éliminés.
L’ostarine que les chercheurs ont testée à cette occasion était propre mais fortement sous-dosée.
L’Agence mondiale antidopage n’a pas nommé spécifiquement le SARMS lorsqu’elle a fait part de ses craintes qu’environ 10 % des sportifs internationaux utilisent des substances interdites pour améliorer leurs performances.
L’AMA a averti que de nouvelles recherches attendues avant les Jeux olympiques pourraient suggérer que jusqu’à un athlète sur dix qui participe à des compétitions internationales pourrait être dopé.
La sagesse acceptée jusqu’à présent, tirée des statistiques annuelles sur les contrôles, était que “peut-être entre un et deux pour cent des athlètes contrôlés trichent”, a déclaré le directeur général de l’AMA, David Howman, “nous pensons que ces chiffres sont plutôt à deux chiffres”.
Voilà qui est préoccupant. Si plus de 10 % des athlètes dans le monde sont tentés de prendre le raccourci en prenant des substances interdites, alors nous avons un problème qui n’est pas confronté aussi bien qu’il devrait l’être”.
L’AMA a déjà interdit les SARM, mais un entraîneur d’athlétisme mondialement connu, Charlie Francis, a déclaré dans une interview que l’ostravin et le S4 plus fort étaient déjà utilisés aux Jeux olympiques de Pékin en 2008 et qu’ils étaient la “dope de jeur” à Berlin lors des championnats du monde d’athlétisme en 2009.
“Je crois savoir qu’il fonctionne comme un stéroïde anabolisant, mais qu’il émet un signal chimique qui ne modifie pas votre profil endocrinien, n’affecte pas la fonction hépatique ou l’axe hormonal, de sorte que vous ne vous effondrez pas lorsque vous arrêtez de prendre ce produit“, a déclaré l’entraîneur, qui s’est exprimé à l’époque sous le couvert de l’anonymat, fin 2009.
Francis, qui est mort d’un cancer en 2010, était le coach de Ben Johnson qui, en 1988, avait été testé positif au Stanozolol, un stéroïde anabolisant facilement identifiable.
“Le SARMS ne fait qu’augmenter la production et/ou l’utilisation de la testostérone“, a déclaré Francis. “Et si vous ajoutez cela à l‘hormone de croissance humaine, vous obtenez un cocktail assez puissant“.
Le coach a ajouté que si l’un des grands attraits pour les utilisateurs est que les SARM peuvent être prises par voie orale, il avait également entendu dire qu’elles étaient administrées par voie intraveineuse pendant la nuit, en conjonction avec des gouttes de vitamines et de protéines.
Le SARM a d’énormes implications pour l’industrie de la santé car, sous différentes formes, il offre un substitut viable aux stéroïdes dans la thérapie hormonale de substitution, l’ostéoporose, l’hypertrophie bénigne de la prostate et dans la lutte contre la fonte musculaire.
Mais alors que les autorités sanitaires sont limitées dans leur application de ce médicament qui doit encore être approuvé, le produit est déjà largement promu dans les gymnases du monde entier.
Plusieurs sociétés pharmaceutiques mondiales étudient, analysent et testent actuellement les SARM potentielles. Il existe des centaines de SARM possibles, mais il y a deux SARM principales qui s’appliquent surtout aux culturistes, aux adeptes du fitness et aux athlètes.
Les comptes d’utilisateurs, les évaluations et les journaux sur Internet sont nombreux: Ostarine (MK-2866) et S-4 (Andarine).
Vous serez nombreux à vous renseigner sur le GW-501516. Il est souvent classé comme une SARM, mais techniquement, GW n’en est pas une. Le GW est en fait un agoniste du récepteur PPAR par opposition à un modulateur sélectif du récepteur des androgènes.
La plupart des utilisateurs pensent que les SARM ne sont faites que pour un usage oral. Mais il existe des SARM injectables (Bolandiol) et la plupart des recherches les administrent par voie sous-cutanée.
Certains casse-cou les utilisent sous forme de gouttes d’UV, comme l’a révélé Charlie Francis, et la dernière application en date est la testostérone, un stéroïde de THS, qui est administré par voie transdermique.
Une situation similaire pour l’administration orale existe dans l’administration de l’hormonothérapie masculine.
Ici, les effets néfastes sur la santé du foie et les niveaux de HDL peuvent être surmontés par l’utilisation de patchs ou de gels cutanés qui libèrent un médicament directement dans le corps à travers la peau, c’est-à-dire par application transdermique.
Conscients de cette similitude, les scientifiques de la société pharmaceutique Novartis ont donc mis au point une SARM spécifiquement destinée à l’administration transdermique.
En décrivant leur candidat médicament, AUSRM-057, le Dr Hans-Joerg Keller, chercheur principal, a déclaré: “AUSRM-057 est la première SARM dotée d’excellentes propriétés de perméation cutanée qui peut exploiter tout le potentiel thérapeutique des SARM“.
Les SARM sont capables de stimuler la croissance musculaire avec des effets similaires à ceux observés par l’utilisation des stéroïdes anabolisants traditionnels, mais sans les effets secondaires indésirables de ces médicaments établis pour la construction musculaire, en particulier les effets néfastes sur la santé de la prostate qui peuvent résulter de leur utilisation.
Plusieurs SARM font actuellement l’objet d’essais cliniques sur l’homme, des études sur l’animal ayant déjà été menées avec succès avec ces composés. Cependant, tous ces médicaments candidats ont été développés pour une administration orale.
En raison des effets indésirables potentiels sur la fonction hépatique et sur la dépression des niveaux de HDL (le “bon” cholestérol), les médicaments administrés par voie orale souffrent de limitations de leur plein potentiel thérapeutique pour la croissance musculaire et le renforcement des os.
Comme indiqué précédemment, les problèmes liés aux stéroïdes anabolisants ou à la thérapie de remplacement de la testostérone découlent de leurs effets secondaires indésirables ou de leurs propriétés pharmacocinétiques.
Il s’agit notamment des éléments suivants – Stimulation potentielle du cancer de la prostate – Calvitie masculine – Acné – Croissance de la pilosité corporelle – Gynécomastie (développement des seins chez l’homme) – Hypertension artérielle – Toxicité hépatique – Déséquilibre du cholestérol – Hypertrophie ventriculaire gauche (croissance du cœur) – Arrêt de la production de testostérone
La stimulation du récepteur d’androgène dans le tissu musculaire et l’os seulement peut prévenir la plupart, voire la totalité, de ces effets secondaires sévères, tels qu’ils sont énumérés ci-dessus.
Les SARM offrent la possibilité d’exploiter les avantages d’une supplémentation anabolique tout en minimisant les effets secondaires indésirables. Elles présentent également les avantages potentiels d’un dosage par voie orale, ce que la testostérone et certains stéroïdes ne font pas.
Pour les culturistes/utilisateurs de gymnastique, les sportifs et les adeptes du fitness, les SARM peuvent être utilisées soit en conjonction avec les anabolisants traditionnels, soit en remplacement de ceux-ci, dans les cas suivants
– Croissance musculaire maigre – Prévention de la perte musculaire pendant la coupe/la perte de poids – Réhabilitation de blessures – Utilisation de PCT après des anabolisants.
Bien sûr, les avantages par rapport aux stéroïdes:
– Oral (pas d’injections nécessaires)- Effets similaires à ceux de la testostérone (libido, gain de force, perte de graisse etc…)
– Pas de conversion en dihydrotestostérone – Pas de conversion en œstrogène – Pas de toxicité hépatique sévère due aux composés méthylés – N’inhibe pas votre HPTA dans une large mesure des stéroïdes (pas de réduction importante de la LH ou de la FSH) – Légal – Indétectable (sélectionner les SARM)
La baisse du taux de testostérone chez les hommes au cours du vieillissement normal augmente les risques de dysfonctionnement et de maladie dans les tissus sensibles aux androgènes, y compris le cerveau.
L’utilisation de la thérapie à la testostérone peut augmenter les risques de développer un cancer de la prostate et/ou d’accélérer sa progression.
Pour surmonter cette limitation, de nouveaux composés appelés “modulateurs sélectifs des récepteurs androgéniques” (SARM) ont été mis au point, qui n’ont pas d’action androgénique significative dans la prostate mais qui exercent des effets agonistes dans certains tissus sensibles aux androgènes.
L’efficacité des SARM dans le cerveau est largement inconnue. Dans une étude datant de 2014, le SARM RAD140 a été étudié dans des cultures de neurones de rats et de cerveaux de rats mâles pour sa capacité à fournir une neuroprotection, une action neurale importante des androgènes endogènes qui est pertinente pour la santé neurale et la résilience aux maladies neurodégénératives.
Dans les neurones d’hippocampe en culture, le RAD140 s’est révélé aussi efficace que la testostérone pour réduire la mort cellulaire induite par les insultes apoptotiques.
Sur le plan mécanique, la neuroprotection du RAD140 dépendait de la signalisation MAPK, comme en témoignent l’élévation de la phosphorylation ERK et l’inhibition de la protection par l’inhibiteur de kinase MAPK U0126.
Il est important de noter que le RAD140 était également neuroprotecteur in vivo en utilisant le modèle de lésion de kainate de rat.
Dans des expériences avec des rats mâles adultes gonadectomisés, RAD140 a montré une action androgène spécifique des tissus périphériques qui a largement épargné la prostate, une efficacité neurale démontrée par l’activation des effets de régulation des gènes androgènes, et une neuroprotection des neurones de l’hippocampe contre la mort cellulaire causée par l’administration systémique de l’excitotoxine kainate.
Ces nouvelles découvertes démontrent l’efficacité préclinique initiale d’une SARM dans les actions neuroprotectrices pertinentes pour la maladie d’Alzheimer et les maladies neurodégénératives connexes.
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